Resident Evil 5 herdou muitos elementos de Resident Evil 4, seu antecessor. O mais notável, provavelmente, é a câmera posicionada atrás do personagem na altura dos ombros, mais pro lado direito. O sistema de combate também continua o mesmo. A mira laser não foi abandonada, já que proporciona maior precisão ao jogador. Porém, a Capcom decidiu manter o esquema de "parar para atirar", e ainda não se pode atirar andando. A faca não ocupa mais espaços no inventário, e é usada como arma secundária, da mesma forma vista em Resident Evil 4. As famosas sequências de Quick Time Events também estão de volta.

Uma das inovações do jogo é a da alta interação com o cenário. É possível usar certas ações com o personagem aliado para checar melhor a área, e algumas vezes é necessário para prosseguir. Em um desses momentos, Chris irá arremessar Sheva para um outro prédio, onde o agente não pode alcançar. Sheva então consegue um meio de fazer seu parceiro continuar a missão. Os galões de gasolina podem ser utilizados para causar explosões, e o jogador também pode atirar contra transformadores elétricos, derrubando-o contra um grupo de Majinis. Alguns comandos básicos podem ser executados, como mandar o outro personagem coletar munições, seguir sozinho ou com você. É possível também conceder ou pegar intens do inventário de Sheva.leia mais aki