A mecânica de jogo de Resident Evil 4 foi completamente reformulada para incorporar a utilização de armas em ritmo acelerado, controles rápidos e tiroteios envolvendo multidões de inimigos. Apesar de continuar com o estilo de câmera em terceira pessoa, em Resident Evil 4 adotou-se uma câmera de "perseguição" atrás de Leon. Ao usar a mira de suas armas a câmera se desloca para cima do ombro direito do personagem imitando seu campo de visão e, ao mesmo tempo, limitando-o de forma a adicionar maior clima de terror nos combates. Isto, combinado com um número considerável de itens de cura e munição, resulta em uma experiência totalmente diferente dos outros jogos da série Resident Evil. Os títulos anteriores focavam mais na exploração e conservação de munição; com a nova jogabilidade, os jogadores vão concluir o jogo com mais de 700 inimigos mortos facilmente.

Os principais inimigos são os humanos parasiticamente controlados, chamados de Ganados (em espanhol, "o gado" ou "o povo"). Notavelmente mais in

teligentes e rápidos que os zumbis dos jogos anteriores, os Ganados podem se esquivar, manejar armas, agir coletivamente e se comunicar uns com os outros. Antes simples fazendeiros, estes Ganados são um produto da infestação das Las Plagas, que são poderosos parasitas controladores mentais.